溃疡性结肠炎目前尚未明确具体的单一致病原因，它是遗传、免疫、环境等多因素共同作用诱发的肠道慢性非特异性炎症。
1. 遗传因素
溃疡性结肠炎存在明确的遗传易感性，大约10%~15%的患者有直系亲属患病史，携带相关易感基因的人群，患病概率比普通人群高出数倍，家族聚集性的发病特征已经被临床研究证实。
2. 免疫功能异常
当肠道免疫系统出现异常激活后，会错误攻击自身的肠道黏膜组织，持续诱发炎症反应，最终造成黏膜糜烂、溃疡，多数溃疡性结肠炎患者都能检测到肠道异常免疫标志物，还有不少患者会同时合并其他类型的自身免疫病。
3. 环境与诱发因素
高油高脂低膳食纤维的饮食结构、长期精神压力过大、熬夜、吸烟，或是发生肠道感染、长期服用非甾体类抗炎药、口服避孕药等，都可能成为发病的诱发因素，近几十年我国溃疡性结肠炎发病率持续上升，也和生活环境、生活方式的改变直接相关。